君实生物-B(01877)用于治疗晚期实体瘤注射液的首次人体试验的IND... - 犀牛之星

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君实生物-B(01877)公布，于2019年3月22日(美国时间)，有关针对B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化单克隆抗体注射液TAB004或JS004的首次人体试验(FIH)的IND申请已获美国食品及药物管理局(FDA)接纳进行审查，该注射液拟用于治疗晚期不可切除或转移性实体瘤的适应症，包括先前免疫疗法无效的患者。

公告称，BTLA是2003年发现的免疫球蛋白(Ig)受体家族成员，具有单个IgV细胞外结构域，其与PD-1和CTLA-4具有相似序列。BTLA在活化T和B淋巴细胞及DC的亚群上表达。HVEM是一种在造血系统中广泛表达的TNF受体，于2005年被鉴定为 BTLA的反受体。HVEM在T细胞、B细胞、NK细胞、髓样细胞及树突细胞以及多种肿瘤细胞(包括NSCLC、黑素瘤、结肠直肠癌及淋巴瘤)中表达。

HVEM的肿瘤表达与不良预后及免疫逃逸有关。BTLA在其细胞质区域中含有两个ITIM结构域，其通过mAb交联或配体接合在受体激活后补充SHP-1和SHP-2磷酸酶。BTLA 缺陷小鼠为活体及可育，但在自身免疫及炎症的动物模型中显示出增强的T细胞活化，表明BTLA在活体内控制T细胞活化的抑制功能。来自黑素瘤及NSCLC患者的外周血单核细胞(PBMC)的研究表明，BTLA在肿瘤特异性CTL上进行高水平表达，并在肿瘤表达的HVEM参与后抑制T细胞功能，表明BTLA阻断很可能改善T 细胞功能和抗肿瘤免疫力。

BTLA还与PD-1在黑素瘤及NSCLC患者的肿瘤特异性 CTL上共表达。重要的是，BTLA和PD-1通路的共同阻断增加杀伤黑素瘤特异性 CTL的频率及效应细胞因子产生，而单独的BTLA或PD-1的阻断效果有限，表明 BTLA通路是採用抗PD-1单一疗法无效的患者的潜在耐药机制。

体外和体内研究表明，TAB004或JS004可以促进抗塬特异性T细胞增殖并提高功能，减轻肿瘤负担并提高人源化BTLA敲入肿瘤模型的存活率。公司计划启动针对先前免疫治疗无效的晚期实体瘤进行TAB004的FIH剂量递增研究并探索在试验的剂量扩展阶段联合使用TAB004及其上市销售的特瑞普利单抗。目前，国内外尚无已经获批进行临床试验的同类产品。迄今为止，该公司在该药品研发项目已直接投入约人民币2020.8万元。

值得注意的是，公司最终可能无法成功开发及销售JS004。